Trong quá trình tiến hóa, cơ thể được "thiết kế" rất hoàn hảo để tránh những thay đổi đột ngột nguy hiểm. Các hệ thống phòng vệ của cơ thể bao gồm đại thực bào và các sản phẩm của chúng như TNF, IL-1, IL-6; bạch cầu trung tính và các sản phẩm của quá trình phóng hạt; tiểu cầu và các yếu tố đông máu trên bề mặt chúng; các dẫn xuất của arachidonic acid; các tế bào lympho T và B cùng với các sản phẩm của chúng và nhiều chất khác nữa. Các tác nhân này tạo nên một mạng lưới tương tác cực kỳ phức tạp và thường chồng chéo lên nhau.

Thuyết do nhiễm trùng không kiểm soát được

Đầu tiên, nguyên nhân của MODS được cho là do nhiễm trùng không kiểm soát được. Điều trị nhiễm trùng huyết hay sốc nhiễm trùng huyết thường dựa vào việc dùng kháng sinh và mục đích điều trị là kiểm soát nhiễm trùng. Tuy nhiên nếu xem nhiễm trùng là nguyên nhân duy nhất của MODS thì không giải thích được vì sao hội chứng này cũng xảy ra ở các bệnh nhân viêm tụy cấp, bỏng rộng, đại phẫu, tổn thương thiếu máu cục bộ/tái tưới máu và chấn thương. Hơn nữa, nếu xem MODS là do nhiễm trùng không kiểm soát được thì cũng không thể giải thích thỏa đáng vì sao rất nhiều bệnh nhân bị MODS mà kết quả cấy máu âm tính. Do đó bệnh nguyên, bệnh sinh cũng như điều trị MODS đã được xem xét lại.

Thuyết do viêm quá mức

Viêm gần đây được xem là một giải thích hợp lý cho quá trình hình thành và phát triển MODS. Viêm là hiện tượng hoạt hóa các tế bào lưu thông trong máu (bạch cầu), tế bào nội mô, gan và một mạng lưới vô số các chất trung gian. Nói chung, sau một tác động có hại sẽ xuất hiện một đáp ứng ban đầu được điều hòa bởi gan, bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào nội mô. Các protein viêm như CRP là những tác nhân có chức năng tạo opsonin với các protein và acid nucleic giáng hóa có nguồn gốc từ các tế bào bị tổn thương và những chất này có thể chuyển hóa thành các chất có độc tính cao hơn. Đáp ứng của đại thực bào bao gồm giải phóng một loạt các chất trung gian gây viêm (như TNF, IL-1, IL-6). Những chất này lại điều hòa tăng cường lên các thụ thể của bạch cầu trung tính (như L-selectin) và tế bào nội mô (P-selectin, E-selectin, ICAM-1 và VCAM-1) và kích hoạt quá trình di chuyển vào tổ chức. Các phân tử bám dính có thể coi là những tác nhân hỗ trợ cho sự giữ tế bào bạch cầu trung tính vì các tế bào này có thể tạm thời bị giữ trong các giường mao mạch chỉ đơn thuần thông qua các chế cơ học này. Cùng với hiện tượng di chuyển vào tổ chức, các phân tử thực hiện khác (như các gốc tự do ôxy hóa, các endopeptidase) được giải phóng gây nên tổn thương cơ quan và càng huy động nhiều hơn nữa các bạch cầu trung tính đến chỗ tổn thương.

Thuyết mất cân bằng miễn dịch

Một quan niệm mới gần đây được đưa ra: trong nhiễm trùng huyết, không chỉ có hiện tượng tăng viêm mà còn có hiện tượng kháng viêm. Đôi khi hiện tượng kháng viêm này còn mạnh hơn cả tình trạng tăng viêm. Mất cân bằng giữa đáp ứng gây viêm và đáp ứng kháng viêm có thể gây nên (1)hoặc phản ứng viêm xảy ra mãnh liệt (2)hoặc phản ứng viêm rất yếu và thay vào đó là một tình trạng ức chế miễn dịch. Cả hai cực này đều có thể đưa đến MODS và tử vong.